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肉毒素的林林总总

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    随着整形美容医疗的方兴未艾,“瘦脸针”、“除皱针”、“瘦腿针”常常通过各种渠道映入眼帘。这其中的主角——肉毒素俨然是整形美容的一个“台柱子”。

    但其实,肉毒素并非生来就是用作微整形的,而目前它的用途也并不仅限于美容微整。随着医学界对肉毒素的认识逐步加深,现在肉毒素的用途进一步拓宽,几乎有了“万能药”的美誉,甚至衍生出了肉毒素医学

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    肉毒杆菌、肉毒素和肉毒素产品

    肉毒素是肉毒杆菌代谢产生的内毒素。肉毒杆菌属于梭菌属,因而称肉毒梭菌更为确切。但由于习惯叫法,业内一般仍称为肉毒杆菌。

    肉毒杆菌是厌氧菌,在自然界广泛存在,尤其是在富含蛋白质的肉类腐败后即可大量繁殖,此外也见于被污染的隔绝氧气的罐头制品和真空包装食品中。

    肉毒杆菌可产生多种类型的毒素,目前临床上使用较为广泛的为A型,其次为B型,而毒性最大的为H型。

    2015年,美国俄亥俄州就有报道一例集体肉毒毒素中毒事件,在一个教堂组织的聚餐中,有30余人因食用了一份被肉毒杆菌污染的土豆沙拉而出现全身乏力、视物模糊、眼睑下垂、吞咽困难、饮水呛咳、言语不清、尿储留、呼吸困难等表现,即便当即送医救治,但其中有1人仍经救治无效而死亡。

    就全世界范围来讲,规模生产肉毒素产品用于医疗的国家有中国、美国、英国、日本、韩国等。

    但目前在国内来说,经过国家药品食品监督管理局(CFDA)认证通过批准上市的肉毒素产品仅有美国艾尔建(Allergan)公司生产的保妥适(BOTOX)牌肉毒素和兰州生物制品研究所生产的衡力牌肉毒毒素两款产品。

    这也就是说市面上流通其他肉毒素产品均不合法,均为假药。而且由于是毒剂制品,即便是保妥适和衡力也仅能在医疗场所流通使用,其他场所均为违法。

    2
    肉毒素的军事意义

    前文提到了肉毒毒素中毒的病例,那么肉毒毒素有多毒呢?

    列出一个数据:

    肉毒素对人的半数致死量(LD50)是0.004μg/kg。这是什么概念呢?

    如果按正常人体重60kg计算,这意味着纯化结晶的肉毒毒素1g就可以毒死200万人!

    为人所熟知的砒霜(As2O3)对人的半数致死量(LD50)约为2.8mg/kg,河豚毒素对人的半数致死量(LD50)约为334 μg/kg,因而从这一角度来说,肉毒毒素的毒性大约是砒霜的70万倍,是河豚毒素的8万倍。

    赫赫有名的砒霜以及河豚毒素同肉毒毒素相比,简直是逊色太多了。


    肉毒毒素可称得上是毒王了,因而与炭疽杆菌、埃博拉病毒、鼠疫耶尔森菌等并列,同属于A类生物武器,被一些国家在战争中当做生物战剂研究、储备和使用。

    不过目前野外试验表明,由于大规模施放方法尚未解决,肉毒毒素通过呼吸道中毒的致死效应,并不比等量其他神经性毒剂大。

    因而当前作为生物战剂使用仍以污染食物和水源通过消化道染毒为其主要的中毒途径。有报道称美军利用肉毒毒素污染小型武器的弹头,以增强杀伤效应,现已生产这种武器。

    肉毒抗毒素是目前唯一针对肉毒毒素中毒的特效药。由于事关生物战,因而也是国家军事战略储备药品。所以平时收治肉毒毒素中毒患者时需马上进行上报-申请-配送,目前国内只有兰州生物制品研究所一家生产。

    3
    肉毒素的整形美容应用

        既然肉毒毒素这么危险,那为什么能够在微整领域还能有这么广泛应用呢?

        实际上,以目前临床上应用的A型肉毒毒素为例,根据前文提到的半数致死量折算过来一般为2500-3000iu。但临床上用于“瘦脸”、“瘦腿”、“除皱”等目的的应用剂量大概只在几十到几百iu,因而远远低于危险剂量。

    那么肉毒毒素是如何达到微整的目的的呢?

    肉毒毒素的毒理学: 

    肉毒素能够特异性地与胆碱能神经末梢突触前膜的表面受体相结合,然后由吸附性胞饮而内转进入细胞内,使SNARE-Protein被破坏,从而使囊泡不能再与突触前膜融合,进而阻止了乙酰胆碱的释放。简单概括来说就是阻止神经信号的传递过程产生肌肉麻痹。

    那么如果将适量的肉毒素注射于面部表情肌上,那么表情肌将被松弛、麻痹,从而就抚平了动态性皱纹,达到了除皱的目的。同理,肉毒素运用于咬肌、腓肠肌上,那么也会产生局部的肌肉麻痹以及神经失用性萎缩,从而达到瘦脸、瘦腿的目的。

    目前关于肉毒素在整形美容领域应用也有一些新的进展,有学者基于面部肌肉力量协同和拮抗性的理论认识,提出了利用肉毒素改变面部力学关系,达到“扩大睁眼幅度”、“扩大微笑幅度”等医美目的,将面部微整形推向了更为精细、广阔的方向,但目前仍缺乏大样本的实践总结及疗效回顾。

    4
    肉毒素其他方面的医疗应用

    以保妥适牌肉毒素为例,2015年艾尔建公司生产的保妥适牌肉毒素在全球范围内获得24.5亿美元的收入,其中超过一多半是用于治疗疾病而非美容用途。

    在美国,执业医师在法律允许的范围内是可以进行超说明书使用药物的,很多医生们尝试将肉毒素用于各种不同治疗用途,所涉及的范围甚至超过了艾尔建公司自己的产品研究范围。

    因而虽然肉毒素的说明书上的适应症很有限,但实际上肉毒素被广泛应用在斜视、睑痉挛、膀胱过度活动症、偏头痛、抑郁症等各个不同方向的临床实践上,大有“万能药”的趋势。

    基于前文提到的肉毒素的毒理学知识,其实不难理解为什么肉毒素可用于斜视、睑痉挛、面肌痉挛以及膀胱过度活动症。

    因为通过向眼肌、表情肌注射肉毒素、向膀胱灌注肉毒素都使得相关的肌肉得到了麻痹和松弛,从而使斜视及痉挛症状以及尿频尿失禁等症状得到了大大改善。而实际上肉毒素用于斜视、睑痉挛和膀胱过度活动症的治疗已经在1989年和2013年正式获准。

    这其中不得不提的是,肉毒素用于斜视和睑痉挛的治疗其实远远先于整形美容领域,毕竟首例肉毒素的临床应用是美国眼科医生艾伦·斯科特研究肉毒素并将肉毒素用于斜视的治疗,从而拉开了肉毒素临床应用的大幕。

    如果说肌痉挛的治疗是有较为充分的理论支持,那么肉毒素用于偏头痛和抑郁症的治疗就显得比较“黑箱”了。

    整形美容医师在给求美者进行肉毒素注射除皱治疗的时候意外发现,这些求美者当中患有偏头痛的患者的症状得到了明显改善。

    这个现象引起了艾尔建公司的注意,随即投入研究。

    艾尔建公司高级副总裁兼首席科学家米希尔·布林博士进行大量的工作证实了肉毒素确实对偏头痛具有治疗效果,且通过多样本实验摸索出了具体注射的点位和推荐剂量。

    但这当中的治疗机制尚未完全阐明,事实上偏头痛的发病机制也都没有完全阐明,因而这是个典型的经验性治疗方案。

    无独有偶,肉毒素对抑郁症的治疗上亦是如此。


    在一项由弗里茨博士主持的随机对照试验当中,52%的抑郁症患者的症状得到了明显改善,这远远高于仅有15%数值的安慰剂组。

    艾尔建公司正在进行二期临床试验,如果这一更大样本的实验得到了一致的结论,毫无疑问这就为肉毒素获准进行抑郁症治疗提供了有力地促进。

    当然也有医生尝试在机制上尝试解释,比如弗里茨博士就认为这可能与“面部反馈假说”有关,这一理论源于查尔斯·达尔文的研究。

    这个理论认为人们的面部表情会影响他们的情绪,也就是说由于肉毒素改善了人们的面部表情因而改善了他们的情绪。

    但事实可能没有那么简单,2008年,意大利国家研究委员会下辖神经科学研究所研究员马特奥·卡利欧发表了一项有争议的研究,研究表明给小白鼠进行肌注后,小白鼠的脑干中可以发现肉毒素。

    此外他还在小鼠大脑的一侧注射了肉毒杆菌,结果可以观测到它扩散到了另一侧。这表明毒素可以进入神经系统和大脑,并可能以某种机制影响神经系统。而这些完全是全新的一个领域。

    除此之外,肉毒素还被尝试治疗手汗症、瘢痕、腋臭甚至房颤等各种疾病,应该说在医学的各个学科当中都能看到探索肉毒素应用的影子。但鉴于篇幅,这里就不再多做介绍了。

    5
    肉毒素产品的争议

    以上提到了肉毒素的各种好的方面,但实际上肉毒素在应用推广中也有着不同的声音。

    在国际范围来说,争议的一方面来源于制药厂商的药品商业化宣传和运作。

    比如在2010年美国艾尔建公司就因被指控非法推销肉毒素产品,检察官认为艾尔建的营销手段导致了医生过度的超说明书使用该药品以获得更大商业收益,而且其掌握了充足证据证明该公司雇佣医生给其他医生做夸大或超说明书应用肉毒素的演讲和培训,最后艾尔建公司赔偿了6亿美元。

    另一方面则来源于见诸报道的药品副作用以及给病人带来的危险和伤害。

    比如2014年纽约一对夫妇同意其脑瘫患儿接受了肉毒素超说明书治疗,但这次治疗差点要了这个患儿的性命。这对夫妇将艾尔建公司告上法庭并最终获得了675万美元的赔偿。

    在国内,其实还有一个不得不提的一个方面就是非法肉毒素类产品的泛滥,在2016年的一项市场调查中抽样肉毒素产品共三千多个样本,然而属于正品真货的仅有一千两百多个,仅约占40%。

    不得不说的是非法肉毒素产品由于生产工艺、药理稳定性等各方面的欠缺,其准确剂量无法保证,标注50或100iu的产品实测值往往能够达到1000iu以上,贸然注射治疗实在危险。

    作者就曾接诊治疗过好几例因注射非法肉毒素产品而中毒的患者,这个本是可以避免的,因而更令人感到遗憾和痛心。

    作者认为如果合理地立足于理论及实践经验进行超说明书用药,且保证药品正规,这对于探索药物作用以及医学学科的发展有着非常重要的促进作用。

    虽然发生危险和伤害令人痛心和遗憾,但医学的发展确实没有那么一帆风顺,作为医生只能本着有利无伤的医学伦理原则摸索向前,既不可贪功冒进也不可因噎废食。

    好了,关于肉毒素今天就先说这么多。

    最后,感谢你的阅读。



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